LS21031项目治疗抑郁症

2023年10月12日晚，$丽珠集团(SZ00513)$披露引进苏州兰盛医药有限公司LS21031项目治疗抑郁症。

之前写过一篇关于抑郁症的文章:抑郁症，丽珠加油。本文总结了抑郁药物。目前，科学界认为抑郁症和甲基肾上腺素（NE）、5-羟色胺（5-HT）、多巴胺（DA）相关性(功能不足，或受体敏感性增加)。因此，目前国内主流品种都是基于此，如5-HT再摄入抑制剂艾司西酞普兰、舍曲林、帕罗西汀、丽珠佛伏沙明；5-HT羟色胺和NE再摄入抑制剂文拉法辛和度洛西汀。

国际上近年来上市的新产品大多是类似的机制，如2015年上市的5-HT抑制剂、DA受体激动剂等 布瑞哌；2022年上市的5-HT、NE、DA再次摄取抑制剂盐酸托鲁地文拉法辛；以及通过SERT抑制(5-HT操作蛋白)实现5-HT抑制的产品维拉佐酮和氢溴酸伏硫西汀。

唯三不同的是，2009年批准的褪黑素类药物阿戈美拉汀，2019年批准的GABAA受体变构调节剂 不孕烯醇酮，NMDA受体 艾司氯胺酮。当我第一次看到丽珠的公告时，我很困惑。我从未听说过磷酸二酯酶4（PDE4）也可以用于抑郁症治疗。我熬夜查了一些文章，可能如下：

调节靶细胞生命活动的化学物质统称为第一信使，也称为细胞间信息物质和细胞外因子。包括激素、神经递质、细胞因子、淋巴因子、生长因子等。

将细胞表面受体接受的第一信使转换为细胞内信号的物质称为第二信使。第二信使是细胞内的信号分子，负责细胞内的信号转导，以触发生理变化，如增殖、细胞分化、迁移、生存和细胞凋亡。第二信使主要包括环-磷腺苷（cAMP），环-磷鸟苷(cGMP)，三磷酸肌醇(IP3)、钙离子(Ca2+)、二酰甘油（DG）等等。

第二个信使的发现创造了两个诺贝尔奖：Earl Wilbur Sutherland Jr. 发现肾上腺素会刺激肝脏将肝细胞的糖原转化为葡萄糖，但肾上腺素不会单独将糖原转化为葡萄糖，而是必须触发环磷酸腺苷，从而发现第二信使并获得1971年诺贝尔奖。Martin Rodbel和 Alfred G. Gilman 1994年诺贝尔奖详细研究了该机制。

当磷酸二酯酶被跨膜传输并引起一系列生理反应激活核苷酸环化酶时，第二信使CAMP和CGMP产生（PDEs）它的使命是将CAMP和CGMP水解成无活性的5-单磷酸核苷。第二信使CAMP和CGMP的浓度取决于核苷酸环化酶的合成和PDEs水解失活之间的平衡。

磷酸二酯酶抑制剂的作用自然是抑制磷酸二酯酶的活性。磷酸二酯酶是水解CAMP、CGMP被抑制后，CAMP自然会减少、CGMP的水解会增加细胞中CAMP或CGMP的浓度，从而影响生理功能和代谢。

磷酸二酯酶是一个已知的大家庭，包括11型。PDE1、PDE2 它不仅可以水解CAMP，还可以水解CGMP；PDE4、PDE7、CAMPPPDE8的专项作用；PDE5、PDE6、选择性地将PDE9作用于CGMP；PDE3与CAMP和CGMP相结合，具有相似的亲和力。而且每种类型的PDE都有不同的亚型，比如PDE1分为PDE1A、PDE1B、PDE1C有三种，PDE1CA PDE1B主要分布在神经系统中，参与学习记忆、免疫调节等生理活动；PDE1C主要分布在大脑和平滑肌细胞中；PDE7分为PDE7A和PDE7B，前者在巨噬细胞和T细胞中高度表达(PDE7A1)、PDE7A2、PDE7A3)后者存在于心脏、大脑和肌肉组织中。

PDE1抑制剂主要用于扩张血管(尼莫地平，长春西汀)；PDE2抑制剂主要用于治疗心绞痛和心律失常，改善学习和认知功能（双嘧达莫）；PDE3主要治疗心力衰竭，抗血小板(米力农)；PDE5主要用于肺动脉扩张和心绞痛治疗；PDE6是光传感器细胞光转换级联反应过程中的一种重要酶，其突变导致视网膜色素变性和遗传性色盲；PDE7可诱导慢性淋巴细胞白血病（CLL）细胞死亡。

事实上，细胞的规模和机制研究并不完整。例如，PDE5抑制剂显然是一种治疗心脑血管疾病的药物。为什么它能增强阳光？是的，西地那非，PDE5抑制剂。

这次LISENCENC丽珠 PDE4抑制剂是IN品种。

PDE4对CAMP具有高度的特异性，分布在免疫细胞、上皮细胞和脑细胞中，有四种亚型： PDE4A、PDE4B、PDE4C、PDE4D(PDE4D抑制后呕吐)。PDE4的研究主要集中在免疫和炎症相关疾病上。Rolipram最早开发的PDE4抑制剂对抑郁和焦虑有一定的治疗价值，但患者呕吐严重，想死，最终停止临床实践；2011年，FDA批准PDE4抑制剂罗氟司特上市，用途已成为治疗慢阻肺(Tetomilasttttttomilasttttastomilastast、GSK-2560666、拜耳的lirimilast、辉瑞Tofimilast用于慢阻肺，研发失败)；2014年，新基开发的PDE4抑制剂阿普米斯特获批治疗银屑病关节炎；2016年，FDA批准PDE4抑制剂克立硼罗软膏治疗湿疹；2022年7月，FDA批准PDE4抑制剂Zoryve上市治疗12岁以上斑块状银屑病患者。一周前，FDA批准Zoryve局部治疗6-11岁儿童斑块状银屑病。

国产PDE4抑制剂也有很多研发，如恒瑞制药的HRS-9821(慢性阻塞性肺疾病)、正大天晴的TQC-3721(慢性阻塞性肺疾病和哮喘)、信达生物从UNION开始。 由therapeutics引进的orismilast(银屑病和特应性皮炎)。

丽珠引进的PDE4抑制剂用于治疗抑郁症。根据苏州兰盛的描述，其ZX-101项目(公告中为LS21031)用于治疗抑郁症和阿尔茨海默病。基于PDE4酶4的亚型A/B/C/D）结合传统PDE4抑制剂的结构特点，成功设计并合成了新型PDE4D选择性抑制剂。与其他PDE4抑制剂相比，ZX-101对PDE4D的亚型选择性增加，对PDE4有变构调节机制。

Rolipram最早的PDE4抑制剂显示了抑郁症的治疗效果，但使患者呕吐严重。根据目前的研究，呕吐是由PDE4D抑制引起的。丽珠引进这个项目是为了抑制PDE4D，一身冷汗。但是，根据项目描述，ZX-101解决了Rolipram等PDE4抑制剂在呕吐等不良反应中的缺陷，大大提高了患者的接受度和顺应性。

根据描述：ZX-与目前已上市的抑郁药相比，101具有改善认知和抗抑郁的作用；ZX-101起效时间大大缩短；在早期药效、药理学、毒理学和药物动力学实验中表现出绝对优势。

这里需要注意的是，抑郁症的一个大问题是起效时间。目前，中国的主流药物只有两周才起效。患者在这两周内有很大的风险（抑郁症患者想随时跳楼割腕）。目前，唯一有效的是西安杨森的盐酸艾司氯胺酮鼻喷雾剂，但氯胺酮有一个别名，K粉。。。容易上瘾，严格监督。

如果LS21031项目真的能大大缩短起效时间，有绝对优势，没有重大副作用...它将真正成为一颗颠覆抑郁症治疗计划的深水炸弹。作者:howmissyou